Kako genska terapija cilja na folikularni limfom

Folikularni limfom (FL) je vrsta ne-Hodgkinovega limfoma, ki izvira iz nenormalnih celic B v bezgavkah. Zanj je značilna prisotnost neoplastičnih foliklov, ki so skupki transformiranih celic B, obdani s plaščem normalnih limfocitov. Čeprav je FL na splošno indolenten in počasi raste, se lahko sčasoma spremeni v bolj agresivno obliko, znano kot difuzni velikocelični limfom B (DLBCL).

Genska terapija je inovativen pristop k zdravljenju, katerega namen je ciljati in odpraviti genetske nepravilnosti, odgovorne za razvoj FL. Z manipulacijo ali uvajanjem funkcionalnih genov želi genska terapija obnoviti normalno celično delovanje, povzročiti smrt tumorskih celic, okrepiti imunski odziv proti rakavim celicam ali modulirati tumorsko mikrookolje.

Ena obetavna strategija genske terapije FL vključuje ciljanje na translokacijo t (14; 18). Ta kromosomska preureditev spoji gen BCL2 iz kromosoma 18 z lokusom težke verige imunoglobulina (IgH) na kromosomu 14. Nastali fuzijski gen, BCL2-IgH, povzroči prekomerno izražanje BCL2, anti-apoptotičnega proteina, ki zavira programirano celično smrt. Ta disregulacija spodbuja preživetje celic FL in odpornost na kemoterapijo.

Običajni pristop genske terapije za FL se osredotoča na uvedbo terapije T-celic s himernim antigenskim receptorjem (CAR). T-celice CAR so ustvarjene celice T, ki izražajo sintetični receptor, ki prepozna specifičen antigen na rakavih celicah. Pri FL so celice CAR T zasnovane tako, da ciljajo na antigen CD20, ki se izraža na površini celic B, vključno s celicami FL.

Ustvarjene CAR T celice prepoznajo in se vežejo na antigen CD20 na FL celicah, kar sproži aktivacijo T celic. Ko so aktivirane, te celice T sprostijo citotoksične molekule, kot so perforin in granzimi, ki inducirajo apoptozo ali programirano celično smrt v celicah FL. Ta ciljni pristop selektivno odstrani celice FL, medtem ko prihrani normalne celice.

Druga strategija genske terapije za FL vključuje interferenco RNA (RNAi). RNAi uporablja kratke moteče molekule RNA (siRNA) za utišanje ali zatiranje izražanja specifičnih genov. V FL se lahko siRNA oblikuje tako, da cilja na gen BCL2, s čimer se zmanjša proizvodnja anti-apoptotičnega proteina BCL2. Cilj tega pristopa je obnoviti apoptozo in povečati dovzetnost celic FL za kemoterapijo ali druga zdravljenja.

Poleg tega se raziskujejo pristopi genske terapije za modulacijo tumorskega mikrookolja v FL. To vključuje uvedbo genov ali genskih modifikacij, ki spremenijo interakcije med celicami FL in njihovimi okoliškimi imunskimi celicami ter stromalnimi celicami. S prevzgojo imunskega sistema ali spreminjanjem mikrookolja lahko genska terapija poveča protitumorski imunski odziv in izboljša rezultate zdravljenja.

Genska terapija ponuja velik potencial za ciljno in učinkovito zdravljenje FL. Z manipulacijo specifičnih genetskih sprememb ali moduliranjem mikrookolja tumorja lahko strategije genske terapije inducirajo smrt tumorskih celic, izboljšajo imunski nadzor in izboljšajo rezultate bolnikov. Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave in klinična preskušanja za optimizacijo pristopov genske terapije, reševanje vprašanj glede varnosti in zagotavljanje dolgoročne učinkovitosti zdravljenja FL.