Vzrok Raffaellove smrti je negotov, vendar se na splošno verjame, da je umrl zaradi vročine. Zbolel je leta 1520 po dnevu intenzivnega dela v Vatikanu. Umrl je 6. aprila 1520, star 37 let. Nekateri menijo, da je umrl zaradi izčrpanosti, drugi pa, da je bil morda zastrupljen. Ni dokončnih dokazov, ki bi podpirali eno ali drugo teorijo.