Zaviralci osrednjega živčevja so bili uporabljeni skozi celotno človeško zgodovino, s sledovi uporabe opija, ki so jih našli že v letih 5800-5600 pr. v iranski neolitski vasi. Te snovi so se pogosto pojavile naravno, pridobljene iz rastlin, kot je makov cvet ali gobe. Vendar pa je sodobna znanstvena proizvodnja depresivov dobila zagon predvsem v 19. in 20. stoletju, ko so raziskovalci začeli sintetizirati kemikalije in zdravila, ki so usmerjena v njihove učinke na centralni živčni sistem.