Ljudje z Downovim sindromom imajo dodatno kopijo kromosoma 21. Obstaja nekaj različnih načinov, kako se to lahko zgodi, vendar se najpogostejši imenuje nedisjunkcija. Do nedisjunkcije pride, ko pride do napake pri delitvi celic, kar ima za posledico celice s preveč ali premalo kromosomov. To se lahko zgodi v jajčecu ali semenčici, lahko pa tudi med zgodnjim razvojem zarodka. Če ima razvijajoči se zarodek dodatno kopijo kromosoma 21, bo imel plod Downov sindrom.