Downov sindrom se pojavlja pri vseh populacijah, vendar je v nekaterih populacijah pogostejši. Študije so pokazale, da se tveganje za rojstvo otroka z Downovim sindromom povečuje s starostjo matere, to tveganje pa je večje pri ženskah, starih 35 let in več. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da imajo nekateri genetski dejavniki, okoljski dejavniki in nekatere populacije večjo razširjenost Downovega sindroma. Nekatere študije kažejo na povečano tveganje za Downov sindrom pri določenih etničnih in geografskih populacijah, kot so Afroameričani in Hispanoameričani, ter v nekaterih regijah sveta, vključno z Evropo, Severno Ameriko in Azijo. Vendar je pomembno upoštevati, da so te razlike razmeroma majhne in da lahko Downov sindrom prizadene posameznike katere koli narodnosti ali geografskega ozadja.